Neiegkeeten

Kachexie ass eng systemesch Krankheet, déi duerch Gewiichtsverloscht, Atrophie vum Muskel- a Fettgewebe a systemesch Entzündungen charakteriséiert ass. Kachexie ass eng vun den Haaptkomplikatiounen an Doudesursaachen bei Kriibspatienten. Et gëtt geschat, datt d'Inzidenz vu Kachexie bei Kriibspatienten 25% bis 70% erreeche kann, an ongeféier 9 Millioune Leit weltwäit leiden all Joer u Kachexie, vun deenen 80% erwaart ginn, bannent engem Joer no der Diagnos ze stierwen. Zousätzlech beaflosst Kachexie d'Liewensqualitéit (QOL) vum Patient däitlech a verschäerft d'Behandlungsbedingt Toxizitéit.

Eng effektiv Interventioun bei Kachexie ass vu grousser Bedeitung fir d'Liewensqualitéit an d'Prognose vu Kriibspatienten ze verbesseren. Trotz e puer Fortschrëtter an der Studie vun de pathophysiologesche Mechanismen vun der Kachexie sinn awer vill Medikamenter, déi op Basis vu méigleche Mechanismen entwéckelt goufen, nëmmen deelweis effektiv oder ineffektiv. Et gëtt de Moment keng effektiv Behandlung, déi vun der US Food and Drug Administration (FDA) guttgeheescht ass.

Kachexie (Muskelverschwendungssyndrom) ass ganz heefeg bei Patienten mat ville Kriibsarten a féiert dacks zu Gewiichtsverloscht, Muskelverschwendung, reduzéierter Liewensqualitéit, gestéierter Funktioun a verkierzter Iwwerliewensdauer. No international vereinbarte Standarden ass dëst multifaktoriellt Syndrom definéiert als e Kierpermasseindex (BMI, Gewiicht [kg] gedeelt duerch Gréisst [m] am Quadrat) vu manner wéi 20 oder, bei Patienten mat Sarkopenie, e Gewiichtsverloscht vu méi wéi 5% a sechs Méint oder e Gewiichtsverloscht vu méi wéi 2%. De Moment sinn an den USA an Europa keng Medikamenter speziell fir d'Behandlung vu Kriibskachexie zougelooss, wat zu limitéierten Behandlungsoptioune féiert.
Rezent Richtlinnen, déi eng niddreg Dosis Olanzapin empfeelen, fir den Appetit an d'Gewiicht bei Patienten mat fortgeschrattem Kriibs ze verbesseren, baséieren haaptsächlech op de Resultater vun enger Eenzelzentrumstudie. Zousätzlech kann déi kuerzfristeg Notzung vu Progesteron-Analoga oder Glukokortikoiden limitéiert Virdeeler bréngen, awer et besteet e Risiko vun negativen Niewewierkungen (wéi z. B. de Gebrauch vu Progesteron a Verbindung mat thromboemboleschen Eventer). Klinesch Studien vun anere Medikamenter konnten net genuch Effizienz beweisen, fir eng reglementaresch Genehmegung ze kréien. Obwuel Anamorin (eng oral Versioun vu Peptiden, déi Wuesstemshormon fräisetzen) a Japan fir d'Behandlung vu Kriibskachexie genehmegt gouf, huet d'Medikament d'Kierperkompositioun nëmmen bis zu engem gewësse Grad erhéicht, d'Grëffkraaft net verbessert a gouf schlussendlech net vun der US Food and Drug Administration (FDA) genehmegt. Et gëtt en dréngende Besoin fir sécher, effektiv an gezielt Behandlungen fir Kriibskachexie.
De Wuesstemsdifferenzéierungsfaktor 15 (GDF-15) ass e stressinduzéiert Zytokin, dat sech un de Glia-ofgeleeten neurotrophesche Faktorfamilljerezeptor alpha-like Protein (GFRAL) am hënneschte Gehir bindt. De GDF-15-GFRAL-Signalwee gouf als e wichtege Reguléierer vun Anorexie a Gewiichtsreguléierung identifizéiert a spillt eng Roll an der Pathogenese vu Kachexie. An Déiermodeller kann GDF-15 Kachexie induzéieren, an d'Inhibitioun vu GDF-15 kann dëst Symptom lindern. Zousätzlech sinn erhéicht Niveauen vu GDF-15 bei Kriibspatienten mat engem reduzéierte Kierpergewiicht a Skelettmuskelmass, enger reduzéierter Kraaft an engem verkierzten Iwwerliewensdauer verbonnen, wat de Wäert vu GDF-15 als potenziellen therapeuteschen Zil ënnersträicht.
Ponsegromab (PF-06946860) ass en héichselektiven humaniséierten monoklonalen Antikörper, deen fäeg ass, sech un zirkulierend GDF-15 ze bannen, wouduerch seng Interaktioun mam GFRAL-Rezeptor hemmt. An enger klenger Open-Label Phase-1b-Studie goufen 10 Patienten mat Kriibskachexie an erhéichte zirkulierenden GDF-15-Niveauen mat Ponsegromab behandelt a weisen Verbesserungen am Gewiicht, Appetit a kierperlecher Aktivitéit, während d'Serum-GDF-15-Niveauen hemmt goufen an d'Niewewierkunge niddreg waren. Op Basis dovun hu mir eng Phase-2-klinesch Studie duerchgefouert, fir d'Sécherheet an d'Effizienz vu Ponsegromab bei Patienten mat Kriibskachexie mat erhéichte zirkulierenden GDF-15-Niveauen am Verglach mam Placebo ze evaluéieren, fir d'Hypothese ze testen, datt GDF-15 déi primär Pathogenese vun der Krankheet ass.
D'Studie huet erwuesse Patienten mat Kachexie a Verbindung mat Kriibs (net-klengzelligem Lungenkriibs, Bauchspeicheldrüskriibs oder Darmkriibs) mat engem Serum-GDF-15-Niveau vun op d'mannst 1500 pg/ml, engem Eastern Tumor Consortium (ECOG) Fitnessstatus-Score vun ≤3 an enger Liewenserwaardung vun op d'mannst 4 Méint abegraff.
Déi ageschriwwen Patienten goufen zoufälleg zougewisen, fir 3 Dosen Ponsegromab 100 mg, 200 mg oder 400 mg oder Placebo subkutan all 4 Wochen an engem Verhältnes vun 1:1:1 ze kréien. Den primären Endpunkt war d'Ännerung vum Kierpergewiicht am Verhältnes zum Ausgangspunkt no 12 Wochen. Den entscheedenden sekundären Endpunkt war d'Ännerung vum Ausgangspunkt vum Anorexie-Kachexie-Sub-Scale (FAACT-ACS)-Score, eng Bewäertung vun der therapeutescher Funktioun fir Anorexie-Kachexie. Aner sekundär Endpunkte waren Tagebuchscores vun de Symptomer vun der Kachexie, Ännerungen an der kierperlecher Aktivitéit um Ausgangspunkt an Endpunkte fir d'Gangart, déi mat tragbare digitale Gesondheetsapparater gemooss goufen. Déi minimal Ufuerderunge fir d'Droenzäit sinn am Viraus spezifizéiert. D'Sécherheetsbeurteilung huet d'Zuel vun den Niewewierkungen während der Behandlung, d'Resultater vu Labortester, d'Vitalzeechen an d'Elektrokardiogrammer abegraff. Exploratoresch Endpunkte waren d'Ännerungen am Lumbale-Skelettmuskelindex (Skelettmuskelfläch gedeelt duerch d'Héicht am Quadrat) um Ausgangspunkt a Verbindung mat systemeschem Skelettmuskel.

Insgesamt 187 Patienten goufen zoufälleg zougewisen, fir Ponsegromab 100 mg (46 Patienten), 200 mg (46 Patienten), 400 mg (50 Patienten) oder Placebo (45 Patienten) ze kréien. Véieranzwanzeg (40 Prozent) haten net-klengzellegt Lungenkrebs, 59 (32 Prozent) haten Bauchspeicheldrüskriibs a 54 (29 Prozent) haten Darmkriibs.
D'Ënnerscheeder tëscht de Gruppen mat 100 mg, 200 mg a 400 mg a Placebo waren 1,22 kg, 1,92 kg respektiv 2,81 kg.

D'Figur weist den primären Endpunkt (Ännerung vum Kierpergewiicht vun der Baseline bis 12 Wochen) fir Patienten mat Kriibskachexie an de Ponsegromab- a Placebo-Gruppen. Nodeems de konkurréierende Risiko vum Doud an aner gläichzäiteg Evenementer, wéi z. B. Behandlungsënnerbriechung, ajustéiert gouf, gouf den primären Endpunkt mat engem stratifizéierten Emax-Modell analyséiert, andeems d'Resultater vun der 12. Woch vun enger Bayesianescher Gelenklongitudinalanalyse benotzt goufen (lénks). Déi primär Endpunkte goufen och op ähnlech Aart a Weis analyséiert, andeems geschätzten Ziler fir déi tatsächlech Behandlung benotzt goufen, wou d'Observatioune no all gläichzäitegen Evenementer ofgeschnidden goufen (riets Figur). Vertrauensintervaller (am Artikel uginn)

Den Effekt vu 400 mg Ponsegromab op d'Kierpergewiicht war iwwer déi wichtegst virbestëmmten Ënnergruppen konsequent, dorënner Kriibsart, Serum GDF-15 Niveau Quartil, Platin-baséiert Chemotherapie Belaaschtung, BMI a baseline systemesch Entzündung. D'Gewiichtsännerung war konsequent mat der GDF-15 Hemmung no 12 Wochen.

D'Auswiel vun de Schlësselënnergruppen baséiert op enger post-hoc Bayesescher Gelenk-Längsschnëttsanalyse, déi duerchgefouert gouf nodeems de kompetitive Risiko vum Doud op Basis vum geschätzten Zil vun der Behandlungsstrategie ugepasst gouf. Vertrauensintervaller sollten net als Ersatz fir Hypothesentestung ouni multiple Upassunge benotzt ginn. De BMI representéiert de Kierpermasseindex, CRP representéiert C-reaktivt Protein, a GDF-15 representéiert de Wuesstemsdifferenzéierungsfaktor 15.
Zu Baseline huet e méi héije Prozentsaz vun de Patienten an der Ponsegromab 200 mg Grupp keng Appetitverloscht gemellt; Am Verglach mam Placebo hunn d'Patienten an der Ponsegromab 100 mg an 400 mg Grupp eng Verbesserung vum Appetit am Verglach zum Baseline no 12 Wochen gemellt, mat enger Erhéijung vun de FAACT-ACS-Scores vun 4,12 respektiv 4,5077. Et gouf keen signifikanten Ënnerscheed an de FAACT-ACS-Scores tëscht der 200 mg Grupp an der Placebogrupp.
Wéinst viraus spezifizéierten Ufuerderunge fir d'Droenzäit a Problemer mat der Ausrüstung hunn 59 respektiv 68 Patienten Donnéeën iwwer Verännerungen an der kierperlecher Aktivitéit an den Endpunkte vum Gang am Verglach zum Ausgangswäert geliwwert. Ënnert dëse Patienten haten d'Patienten an der 400 mg Grupp am Verglach mat der Placebogrupp eng Erhéijung vun der Gesamtaktivitéit no 12 Wochen, mat enger Erhéijung vun 72 Minutte net-sëtzender kierperlecher Aktivitéit pro Dag. Zousätzlech hat d'400 mg Grupp och eng Erhéijung vum Lumbale Skelettmuskelindex an der 12. Woch.
D'Inzidenz vun den Niewewierkungen louch bei 70% an der Ponsegromab-Grupp, am Verglach zu 80% an der Placebo-Grupp, a si bei 90% vun de Patienten opgetrueden, déi gläichzäiteg eng systemesch Antikriibstherapie kruten. D'Inzidenz vun Iwwelzegkeet an Erbrechung war an der Ponsegromab-Grupp méi niddreg.