Neiegkeeten

De Lasker Basic Medical Research Award gouf dëst Joer un den Demis Hassabis an den John Jumper fir hir Bäiträg zur Entwécklung vum AlphaFold kënschtlecher Intelligenz-System verginn, dat déi dräidimensional Struktur vu Proteinen op Basis vun der Sequenz vun der éischter Uerdnung vun Aminosaieren viraussoe kann.

Hir Resultater léisen e Problem, dat d'wëssenschaftlech Gemeinschaft zënter laangem beschäftegt, a maachen d'Dier op fir d'Beschleunegung vun der Fuerschung am biomedizinesche Beräich. Proteine ​​spille eng zentral Roll an der Krankheetsentwécklung: bei der Alzheimer Krankheet falen se sech zesummen a klumpen zesummen; bei Kriibs geet hir Reguléierungsfunktioun verluer; bei ugebuerene Stoffwiesselstéierunge si se dysfunktionell; bei zystischer Fibrose ginn se an de falsche Raum an der Zell. Dëst sinn nëmmen e puer vun de ville Mechanismen, déi Krankheeten verursaachen. Detailéiert Proteinstrukturmodeller kënnen Atomkonfiguratiounen ubidden, den Design oder d'Auswiel vu Moleküle mat héijer Affinitéit steieren an d'Entwécklung vu Medikamenter beschleunegen.

Proteinstrukture ginn allgemeng duerch Röntgenkristallographie, Kärmagnetresonanz a Kryoelektronemikroskopie bestëmmt. Dës Methode si deier an zäitopwänneg. Dëst resultéiert an existente 3D-Proteinstrukturdatenbanken mat nëmmen ongeféier 200.000 Strukturdaten, während d'DNA-Sequenzéierungstechnologie méi wéi 8 Millioune Proteinsequenzen produzéiert huet. An den 1960er Joren hunn den Anfinsen et al. entdeckt, datt d'1D-Sequenz vun Aminosaieren spontan a widderhuelbar an eng funktionell dräidimensional Konformatioun fale kann (Figur 1A), an datt molekular "Chaperonen" dëse Prozess beschleunegen an erliichteren kënnen. Dës Observatioune féieren zu enger 60 Joer laanger Erausfuerderung an der Molekularbiologie: d'3D-Struktur vu Proteinen aus der 1D-Sequenz vun Aminosaieren virauszesoen. Mam Erfolleg vum Human Genome Project huet sech eis Fäegkeet, 1D-Aminosäuresequenzen ze kréien, staark verbessert, an dës Erausfuerderung ass nach méi dringend ginn.

D'Viruerteeler vu Proteinstrukturen sinn aus verschiddene Grënn schwéier. Éischtens erfuerderen all méiglech dräidimensional Positioune vun all Atom an all Aminosaier vill Exploratioun. Zweetens notze Proteine ​​maximal Komplementaritéit an hirer chemescher Struktur fir Atomer effizient ze konfiguréieren. Well Proteine ​​typescherweis Honnerte vu Waasserstoffbindungs-"Donoren" (normalerweis Sauerstoff) hunn, déi no beim Waasserstoffbindungs-"Akzeptor" (normalerweis Stéckstoff u Waasserstoff gebonnen) solle sinn, kann et ganz schwéier sinn, Konformatiounen ze fannen, wou bal all Donor no beim Akzeptor ass. Drëttens gëtt et limitéiert Beispiller fir d'Training vun experimentellen Methoden, dofir ass et néideg, déi potenziell dräidimensional Interaktiounen tëscht Aminosaieren op Basis vun 1D-Sequenzen ze verstoen, andeems Informatiounen iwwer d'Evolutioun vun de jeeweilege Proteinen benotzt ginn.

D'Physik gouf fir d'éischt benotzt fir d'Interaktioun vun Atomer bei der Sich no der beschter Konformatioun ze modelléieren, an et gouf eng Method entwéckelt fir d'Struktur vu Proteinen virauszesoen. De Karplus, de Levitt an de Warshel kruten 2013 den Nobelpräis fir Chimie fir hir Aarbecht iwwer d'Berechnungssimulatioun vu Proteinen. Physikbaséiert Methode si berechnungsméisseg deier a verlaangen eng ongeféier Veraarbechtung, sou datt präzis dräidimensional Strukturen net virausgesot kënne ginn. En aneren "wëssensbaséierten" Usaz ass d'Benotzung vun Datebanke mat bekannte Strukturen a Sequenzen fir Modeller duerch kënschtlech Intelligenz a maschinellt Léieren (KI-ML) ze trainéieren. Den Hassabis an de Jumper applizéieren Elementer vu souwuel der Physik wéi och der KI-ML, awer d'Innovatioun an de Sprong an der Leeschtung vum Usaz staamt haaptsächlech vun der KI-ML. Déi zwee Fuerscher hunn op kreativ Aart a Weis grouss ëffentlech Datebanke mat industrielle Computerressourcen kombinéiert fir AlphaFold ze kreéieren.

Wéi wësse mer, datt si de Rätsel vun der struktureller Prognose "geléist" hunn? Am Joer 1994 gouf de Concours "Critical Assessment of Structure Prediction" (CASP) gegrënnt, deen all zwee Joer zesummekënnt, fir de Fortschrëtt vun der struktureller Prognose ze verfollegen. D'Fuerscher wäerten d'1D-Sequenz vum Protein deelen, deem seng Struktur si viru kuerzem opgeléist hunn, awer deem seng Resultater nach net publizéiert goufen. De Prediktor predizéiert déi dräidimensional Struktur mat Hëllef vun dëser 1D-Sequenz, an den Evaluator beurdeelt onofhängeg d'Qualitéit vun de virausgesoten Resultater andeems hien se mat der dräidimensionaler Struktur vergläicht, déi vum Experimentator geliwwert gouf (déi nëmmen dem Evaluator geliwwert gouf). CASP féiert richteg Blindprüfungen duerch a registréiert periodesch Leeschtungsspräng, déi mat methodologescher Innovatioun verbonne sinn. Op der 14. CASP Konferenz am Joer 2020 hunn d'Prognoseresultater vun AlphaFold sou e Leeschtungssprung gewisen, datt d'Organisateure bekannt gemaach hunn, datt de Problem vun der 3D-Strukturprognose geléist war: d'Genauegkeet vun de meeschte Prognosen war no bei där vun experimentellen Miessungen.

Déi méi breet Bedeitung ass, datt d'Aarbecht vum Hassabis a Jumper iwwerzeegend weist, wéi KI-ML d'Wëssenschaft transforméiere kéint. Seng Fuerschung weist, datt KI-ML komplex wëssenschaftlech Hypothesen aus verschiddene Datenquellen opbaue kann, datt Opmierksamkeetsmechanismen (ähnlech wéi déi am ChatGPT) Schlësselofhängegkeeten a Korrelatiounen an Datenquellen entdecken kënnen, an datt KI-ML d'Qualitéit vu senge Resultater selwer beurteele kann. KI-ML ass am Fong Wëssenschaft.