Neiegkeeten

Net-klengzelleg Lungenkrebs (NSCLC) mécht ongeféier 80%-85% vun der Gesamtzahl vu Lungenkrebs aus, an eng chirurgesch Resektioun ass dat effektivst Mëttel fir déi radikal Behandlung vu fréiem NSCLC. Mat nëmmen enger Reduktioun vun de Rezidivprozeduren ëm 15% an enger Verbesserung vun der 5-Joer-Iwwerliewensdauer no der perioperativer Chemotherapie gëtt et awer e groussen ondefinéierte klinesche Besoin.

Perioperativ Immuntherapie fir NSCLC ass an de leschte Joren en neien Fuerschungshotspot, an d'Resultater vun enger Rei vu randomiséierte kontrolléierte Studien a Phase-3 hunn déi wichteg Positioun vun der perioperativer Immuntherapie etabléiert.

Immuntherapie fir Patienten mat operéierbaren net-klengzellege Lungenkrebs (NSCLC) am fréie Stadium huet an de leschte Jore bedeitend Fortschrëtter gemaach, an dës Behandlungsstrategie verlängert net nëmmen d'Iwwerliewe vun de Patienten, mä verbessert och d'Liewensqualitéit a bitt eng effektiv Ergänzung zu der traditioneller Chirurgie.

Jee nodeem, wéini d'Immuntherapie verwalt gëtt, ginn et dräi Haaptmuster vun der Immuntherapie bei der Behandlung vun operabelen NSCLC am fréie Stadium:

1. Neoadjuvant Immuntherapie eleng: Immuntherapie gëtt virun der Operatioun duerchgefouert fir d'Gréisst vum Tumor ze reduzéieren an de Risiko vun engem Rezidiv ze reduzéieren. D'CheckMate 816 Studie [1] huet gewisen, datt Immuntherapie a Kombinatioun mat Chemotherapie d'evenementfräi Iwwerliewe (EFS) an der neoadjuvanter Phase am Verglach mat Chemotherapie eleng däitlech verbessert huet. Zousätzlech kann d'neoadjuvant Immuntherapie och d'Rezidivquote reduzéieren, während se gläichzäiteg d'pathologesch komplett Äntwertquote (pCR) vu Patienten verbessert, wouduerch d'Wahrscheinlechkeet vun engem postoperative Rezidiv reduzéiert gëtt.
2. Perioperativ Immuntherapie (neoadjuvant + adjuvant): An dësem Modus gëtt d'Immuntherapie virun an no der Operatioun verwalt, fir hiren Antitumor-Effekt ze maximéieren an déi minimal Reschtlesiounen no der Operatioun weider ze entfernen. D'Haaptzil vun dësem Behandlungsmodell ass et, d'laangfristeg Iwwerliewens- a Heelungsraten fir Tumorpatienten ze verbesseren, andeems d'Immuntherapie an der neoadjuvanter (präoperativer) an adjuvanter (postoperativer) Phas kombinéiert gëtt. Keykeynote 671 ass e Vertrieder vun dësem Modell [2]. Als déi eenzeg randomiséiert kontrolléiert Studie (RCT) mat positiven EFS- an OS-Endpunkten huet se d'Effizienz vu Palizumab a Kombinatioun mat Chemotherapie bei perioperativ resektabelen NSCLC-Patienten am Stadium Ⅱ, ⅢA an ⅢB (N2) evaluéiert. Am Verglach mat der Chemotherapie eleng huet Pembrolizumab a Kombinatioun mat Chemotherapie de Median-EFS ëm 2,5 Joer verlängert an de Risiko vun enger Krankheetsprogressioun, engem Rezidiv oder engem Doud ëm 41% reduzéiert; KEYNOTE-671 war och déi éischt Immuntherapiestudie, déi e Virdeel fir d'Gesamtiwwerliewe (OS) bei resektabelen NSCLC gewisen huet, mat enger Reduktioun vum Doudsrisiko vun 28% (HR, 0,72), e Meilesteen an der neoadjuvanter an adjuvanter Immuntherapie fir operabel NSCLC am fréie Stadium.

3. Adjuvant Immuntherapie eleng: An dëser Modus kruten d'Patienten keng Medikamentenbehandlung virun der Operatioun, an Immundrogen goufen no der Operatioun benotzt fir d'Rezidiv vun Reschttumoren ze verhënneren, wat fir Patienten mat engem héije Rezidivrisiko gëeegent ass. D'IMpower010-Studie huet d'Effizienz vum postoperativen adjuvanten Attilizumab am Verglach zu enger optimaler ënnerstëtzender Therapie bei Patienten mat komplett resektéiertem Stadium IB bis IIIA (AJCC 7. Editioun) NSCLC evaluéiert [3]. D'Resultater hunn gewisen, datt eng zousätzlech Therapie mat Attilizumab d'krankheetsfräi Iwwerliewe (DFS) bei PD-L1-positive Patienten am Stadium ⅱ bis ⅢA signifikant verlängert huet. Zousätzlech huet d'KEYNOTE-091/PEARLS-Studie den Effekt vu Pembrolizumab als zousätzlech Therapie bei komplett resektéierte Patienten mat Stadium IB bis IIIA NSCLC evaluéiert [4]. Pabolizumab gouf an der Gesamtpopulatioun signifikant verlängert (HR, 0,76), mat engem mediane DFS vu 53,6 Méint an der Pabolizumab-Grupp a 42 Méint an der Placebo-Grupp. An der Ënnergrupp vu Patienten mat engem PD-L1 Tumor Proportion Score (TPS) ≥50%, obwuel d'DFS an der Pabolizumab-Grupp verlängert war, war den Ënnerscheed tëscht den zwou Gruppen net statesch signifikant wéinst der relativ klenger Proufgréisst, an et war eng méi laang Follow-up néideg fir ze bestätegen.

Jee nodeem ob d'Immuntherapie mat anere Medikamenter oder therapeutesche Moossname kombinéiert gëtt an dem Kombinatiounsmodus, kann de Programm vun der neoadjuvanter Immuntherapie an der adjuvanter Immuntherapie an déi folgend dräi Haaptmodi opgedeelt ginn:

1. Eenzel Immuntherapie: Dës Zort Therapie ëmfaasst Studien wéi LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] an ANVIL [7], déi duerch d'Benotzung vun eenzelnen Immuntherapie-Medikamenter als (nei) adjuvant Therapie charakteriséiert sinn.
2. Kombinatioun vun Immuntherapie a Chemotherapie: Zu dëse Studien gehéieren KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] an IMpower030 [12]. Dës Studien hunn d'Effekter vun der Kombinatioun vun Immuntherapie a Chemotherapie an der perioperativer Period ënnersicht.
3. Kombinatioun vun der Immuntherapie mat anere Behandlungsmethoden: (1) Kombinatioun mat aneren Immundrogen: Zum Beispill gouf zytotoxescht T-Lymphozyten-assoziéiert Antigen 4 (CTLA-4) am NEOSTAR-Test [13] kombinéiert, Lymphozytenaktivéierungsgen 3 (LAG-3) Antikörper gouf am NEO-Predict-Lung-Test [14] kombinéiert, an T-Zell-Immunoglobulin an ITIM-Strukturen goufen am SKYSCRAPER 15-Test kombinéiert. Studien wéi d'TIGIT-Antikörperkombinatioun [15] hunn den Antitumoreffekt duerch d'Kombinatioun vun Immunmedikamenter verstäerkt. (2) Kombinéiert mat Radiotherapie: zum Beispill ass Duvaliumab a Kombinatioun mat stereotaktescher Radiotherapie (SBRT) entwéckelt fir den therapeuteschen Effekt vun fréiem NSCLC ze verbesseren [16]; (3) Kombinatioun mat antiangiogenen Medikamenter: Zum Beispill huet d'EAST ENERGY-Studie [17] den synergisteschen Effekt vu Ramumab a Kombinatioun mat Immuntherapie ënnersicht. D'Erforschung vu verschiddene Immuntherapiemethoden weist, datt de Mechanismus vun der Uwendung vun der Immuntherapie an der perioperativer Period nach ëmmer net vollstänneg verstanen ass. Obwuel d'Immuntherapie eleng positiv Resultater an der perioperativer Behandlung gewisen huet, hoffen d'Fuerscher, d'Effizienz vun der Immuntherapie weider ze verbesseren, andeems se Chemotherapie, Straletherapie, antiangiogen Therapie an aner Immun-Checkpoint-Inhibitoren wéi CTLA-4, LAG-3 an TIGIT kombinéiert.

Et gëtt nach ëmmer keng Conclusioun iwwer déi optimal Modus vun der Immuntherapie fir operabel fréi NSCLC, besonnesch ob d'perioperativ Immuntherapie am Verglach mat der neoadjuvanter Immuntherapie eleng ass, an ob eng zousätzlech adjuvant Immuntherapie bedeitend zousätzlech Effekter brénge kann, et feelt nach ëmmer un direkten Vergläichsresultater vu Studien.
Forde et al. hunn eng explorativ Propensity Score gewichtete Analyse benotzt fir den Effekt vu randomiséierte kontrolléierte Studien ze simuléieren, an hunn d'Basisdemographie an d'Krankheetscharakteristiken tëscht verschiddene Studiepopulatiounen ugepasst fir den Duercherneen vun dëse Faktoren ze reduzéieren, wouduerch d'Resultater vu CheckMate 816 [1] a CheckMate 77T [8] méi vergläichbar sinn. Déi median Follow-up Zäit war 29,5 Méint (CheckMate 816) respektiv 33,3 Méint (CheckMate 77T), wat genuch Follow-up Zäit erméiglecht huet fir EFS an aner wichteg Effizienzmiessungen ze beobachten.
An der gewichteter Analyse war den HR vun der EFS 0,61 (95% CI, 0,39 bis 0,97), wat op e 39% méi niddrege Risiko fir e Rezidiv oder Doud an der perioperativer Grupp mat Nabuliumab kombinéierter Chemotherapie (CheckMate 77T Modus) hiweist am Verglach mat der neoadjuvanter Grupp mat Nabuliumab kombinéierter Chemotherapie (CheckMate 816). Déi perioperativ Grupp mat Nebuliuzumab plus Chemotherapie huet e moderate Virdeel bei alle Patienten am Baseline-Stadium gewisen, an den Effekt war méi ausgeprägt bei Patienten mat manner wéi 1% Tumor PD-L1 Expressioun (49% Reduktioun vum Risiko fir e Rezidiv oder Doud). Zousätzlech huet d'perioperativ Grupp mat Nabuliumab kombinéierter Chemotherapie fir Patienten, déi keng pCR erreecht hunn, e gréissere Virdeel vun EFS gewisen (35% Reduktioun vum Risiko fir e Rezidiv oder Doud) wéi déi neoadjuvant Grupp mat Nabuliumab kombinéierter Chemotherapie. Dës Resultater suggeréieren, datt de perioperative Immuntherapiemodell méi virdeelhaft ass wéi de neoadjuvanten Immuntherapiemodell eleng, besonnesch bei Patienten mat gerénger PD-L1 Expressioun an Tumorreschter no der initialer Behandlung.
Wéi och ëmmer, e puer indirekt Vergläicher (wéi Metaanalysen) hunn keen signifikanten Ënnerscheed am Iwwerliewe tëscht neoadjuvanter Immuntherapie a perioperativer Immuntherapie gewisen [18]. Eng Metaanalyse baséiert op individuellen Patientendaten huet festgestallt, datt perioperativ Immuntherapie a neoadjuvant Immuntherapie ähnlech Resultater op EFS a souwuel pCR- wéi och net-PCR-Ënnergruppen bei Patienten mat operabelem fréie Stadium NSCLC haten [19]. Zousätzlech bleift de Bäitrag vun der adjuvanter Immuntherapiephase, besonnesch nodeems d'Patienten pCR erreecht hunn, e kontroverse Punkt an der Klinik.
Viru kuerzem huet den Oncology Drugs Advisory Committee vun der US Food and Drug Administration (FDA) dëst Thema diskutéiert a betount, datt déi spezifesch Roll vun der adjuvanter Immuntherapie nach ëmmer net kloer ass [20]. Et gouf diskutéiert, datt: (1) Et ass schwéier, d'Effekter vun all Behandlungsphase z'ënnerscheeden: well de perioperative Programm aus zwou Phasen, neoadjuvant an adjuvant, besteet, ass et schwéier, den individuellen Bäitrag vun all Phase zum Gesamteffekt ze bestëmmen, wat et schwéier mécht ze bestëmmen, wéi eng Phase méi kritesch ass, oder ob béid Phasen gläichzäiteg duerchgefouert musse ginn; (2) D'Méiglechkeet vun enger Iwwerbehandlung: wann Immuntherapie a béide Behandlungsphasen involvéiert ass, kann et dozou féieren, datt d'Patienten eng Iwwerbehandlung kréien an de Risiko vun Niewewierkungen erhéicht; (3) Erhéicht Behandlungsbelaaschtung: Zousätzlech Behandlung an der adjuvanter Behandlungsphase kann zu enger méi héijer Behandlungsbelaaschtung fir d'Patienten féieren, besonnesch wann et Onsécherheet iwwer hire Bäitrag zur Gesamteffizienz gëtt. Als Äntwert op déi uewe genannte Debatt sinn, fir eng kloer Conclusioun ze zéien, méi rigoréis entworf randomiséiert kontrolléiert Studien fir weider Verifizéierung an der Zukunft néideg.