Neiegkeeten

Chimär Antigenrezeptor (CAR) T-Zelltherapie ass zu enger wichteger Behandlung fir rezidivéierend oder refraktär hämatologesch Malignitéiten ginn. Aktuell ginn et sechs Auto-CAR T Produkter, déi fir de Maart an den USA zougelooss sinn, während et véier CAR-T Produkter a China op der Lëscht stinn. Zousätzlech ass eng Vielfalt vun autologen an allogenen CAR-T Produkter an der Entwécklung. Pharmafirmen mat dësen Produkter vun der nächster Generatioun schaffen drun, d'Effizienz an d'Sécherheet vun existente Therapien fir hämatologesch Malignitéiten ze verbesseren, wärend se gläichzäiteg solid Tumoren ofzielen. CAR T Zellen ginn och entwéckelt fir net-malign Krankheeten wéi Autoimmunerkrankungen ze behandelen.

D'Käschte vum CAR-T si héich (aktuell leien d'Käschte vum CAR-T/CAR an den USA tëscht 370.000 an 530.000 US-Dollar, an déi bëllegst CAR-T-Produkter a China kaschten 999.000 Yuan/Car). Ausserdeem ass déi héich Inzidenz vu schwéiere gëftege Reaktiounen (besonnesch Immunoefektorzell-bezogenen Neurotoxiksyndrom [ICANS] vum Grad 3/4 an Zytokin-Fräisetzungssyndrom [CRS]) zu engem groussen Hindernis fir Leit mat nidderegem a mëttleren Akommes ginn, fir eng CAR-T-Zelltherapie ze kréien.

Viru kuerzem hunn den Indian Institute of Technology Mumbai an de Mumbai Tata Memorial Hospital zesummegeschafft fir en neit humaniséiert CD19 CAR T Produkt (NexCAR19) z'entwéckelen, deem seng Effizienz ähnlech ass wéi déi vun existente Produkter, awer d'Sécherheet besser ass, an dat Wichtegst ass, datt de Präis nëmmen en Zéngtel vun de Käschte vun ähnleche Produkter an den USA ass.

Wéi véier vun de sechs CAR-T-Therapien, déi vun der US Food and Drug Administration (FDA) zougelooss goufen, zielt NexCAR19 och op CD19 of. Awer a kommerziell zougeloossene Produkter an den USA kënnt den Antikörperfragment um Enn vum CAR normalerweis vu Mais, wat seng Persistenz limitéiert, well den Immunsystem et als friemt erkennt a schliisslech eliminéiert. NexCAR19 füügt e mënschlecht Protein um Enn vum Mausantikörper bäi.

Laboratoirestudien hunn gewisen, datt d'Antitumoraktivitéit vun "humaniséierten" Cars vergläichbar mat där vu Maus-Cars ass, awer mat méi niddrege Niveauen vun induzéierter Zytokinproduktioun. Dofir hunn d'Patienten e reduzéierte Risiko fir schwéier CRS z'entwéckelen, nodeems se CAR-T-Therapie kruten, wat bedeit, datt d'Sécherheet verbessert gëtt.

Fir d'Käschten niddreg ze halen, huet d'Fuerschungsteam vun NexCAR19 d'Produkt komplett an Indien entwéckelt, getest a produzéiert, wou d'Aarbechtskräfte méi bëlleg sinn wéi an den Héichakommeslänner.
Fir CAR an T-Zellen anzeféieren, benotze Fuerscher normalerweis Lentivirussen, awer Lentivirussen si deier. An den USA kéint de Kaf vu genuch Lentiviralvektoren fir eng Studie mat 50 Persounen 800.000 Dollar kaschten. Wëssenschaftler vun der Entwécklungsfirma NexCAR19 hunn de Gen-Delivery Vehicle selwer entwéckelt, wat d'Käschten dramatesch reduzéiert huet. Zousätzlech huet dat indescht Fuerschungsteam e méi bëllege Wee fonnt fir manipuléiert Zellen a Masseproduktioun ze produzéieren, andeems de Gebrauch vun deieren automatiséierte Maschinnen vermeit gëtt. Den NexCAR19 kascht de Moment ongeféier 48.000 Dollar pro Eenheet, oder en Zéngtel vun de Käschte vu sengem US-amerikanesche Pendant. Laut dem Chef vun der Firma, déi den NexCAR19 entwéckelt huet, gëtt erwaart, datt d'Käschte vum Produkt an Zukunft weider reduzéiert ginn.

Schlussendlech bedeit déi verbessert Sécherheet vun dëser Behandlung am Verglach mat aneren vun der FDA zougeloossene Produkter, datt déi meescht Patienten no der Behandlung net op der Intensivstatioun musse rekonvaleszenzéieren, wat d'Käschte fir d'Patienten weider reduzéiert.

Den Hasmukh Jain, e medizineschen Onkolog am Tata Memorial Centre zu Mumbai, huet op der Joresversammlung vun der American Society of Hematology (ASH) 2023 eng kombinéiert Datenanalyse vu Phase-1- an Phase-2-Studien vum NexCAR19 gemellt.
D'Phase-1-Studie (n=10) war eng Eenzelzentrum-Studie, déi entwéckelt gouf fir d'Sécherheet vun Dosen vun 1×107 bis 5×109 CAR-T-Zell bei Patienten mat relapséiertem/refraktärem diffusen Grousszell-B-Lymphom (r/r DLBCL), transforméierendem follikuläre Lymphom (tFL) a primärem mediastinalen Grousszell-B-Lymphom (PMBCL) ze testen. D'Phase-2-Studie (n=50) war eng Eenzelarm-Multizentrum-Studie, déi Patienten am Alter vun ≥15 Joer mat r/r B-Zell-Malignitéiten, dorënner aggressiv an okkult B-Zell-Lymphome an akut lymphoblastescher Leukämie, mat abegraff huet. D'Patienten kruten NexCAR19 zwee Deeg nodeems se Fludarabin plus Cyclophosphamid kruten. D'Zildosis war ≥5×107/kg CAR-T-Zellen. Den primären Endpunkt war d'objektiv Äntwertquote (ORR), an déi sekundär Endpunkte waren d'Dauer vun der Äntwert, d'Nebenwirkungen, d'progressiounsfräi Iwwerliewe (PFS) an d'Gesamtiwwerliewe (OS).
Insgesamt 47 Patienten goufen mat NexCAR19 behandelt, vun deenen 43 déi gewënscht Dosis kruten. Insgesamt 33/43 (78%) Patienten hunn d'Bewäertung 28 Deeg no der Infusioun ofgeschloss. D'ORR louch bei 70% (23/33), vun deenen 58% (19/33) eng komplett Äntwert (CR) erreecht hunn. An der Lymphomkohort louch d'ORR bei 71% (17/24) an d'CR bei 54% (13/24). An der Leukämiekohort louch d'CR-Rate bei 66% (6/9, MRD-negativ a 5 Fäll). Déi duerchschnëttlech Follow-up-Zäit fir evaluéierbar Patienten war 57 Deeg (21 bis 453 Deeg). No 3- an 12-Méint-Follow-ups hunn all néng Patienten an dräi Véirel vun de Patienten d'Remissioun behalen.
Et gouf keng Doudesfäll am Zesummenhang mat der Behandlung. Keen vun de Patienten hat en ICANS-Niveau. 22/33 (66%) Patienten hunn CRS entwéckelt (61% Grad 1/2 a 6% Grad 3/4). Bemierkenswäert ass, datt keng CRS iwwer Grad 3 an der Lymphomkohort präsent waren. Grad 3/4 Zytopenie war a alle Fäll präsent. Déi median Dauer vun der Neutropenie war 7 Deeg. Um 28. Dag gouf eng Grad 3/4 Neutropenie bei 11/33 Patienten (33%) an eng Grad 3/4 Thrombozytopenie bei 7/33 Patienten (21%) observéiert. Nëmmen 1 Patient (3%) huet missen op d'Intensivstatioun opgeholl ginn, 2 Patienten (6%) hunn eng Vasopressor-Ënnerstëtzung gebraucht, 18 Patienten (55%) kruten Tolumab, mat engem Median vun 1 (1-4) a 5 Patienten (15%) kruten Glukokortikoiden. Déi median Dauer vum Openthalt war 8 Deeg (7-19 Deeg).
Dës ëmfaassend Datenanalyse weist, datt NexCAR19 e gutt Effizienz- a Sécherheetsprofil bei r/r B-Zell-Malignitéiten huet. Et huet keng ICANS, eng méi kuerz Dauer vun der Zytopenie an eng méi niddreg Inzidenz vu Grad 3/4 CRS, wat et zu engem vun de séchersten CD19 CAR T-Zelltherapieprodukter mécht. D'Medikament hëlleft d'Benotzungsfrëndlechkeet vun der CAR T-Zelltherapie bei enger Villfalt vu Krankheeten ze verbesseren.
Op der ASH 2023 huet en aneren Auteur iwwer den Asaz vu medizinesche Ressourcen an der Phase 1/2 Studie an d'Käschten am Zesummenhang mat der NexCAR19 Behandlung bericht. Déi geschätzte Produktiounskäschte vun NexCAR19 bei 300 Patienten pro Joer an engem regional verdeelte Produktiounsmodell sinn ongeféier 15.000 $ pro Patient. An engem akademesche Spidol sinn déi duerchschnëttlech Käschte fir d'klinesch Behandlung (bis zum leschte Follow-up) pro Patient ongeféier 4.400 $ (ongeféier 4.000 $ fir Lymphom a 5.565 $ fir B-ALL). Nëmmen ongeféier 14 Prozent vun dëse Käschte si fir Spidolsopenthalter.