Obwuel relativ rar, ass d'Gesamtinzidenz vun der lysosomaler Späicherung ongeféier 1 op all 5.000 Gebuerten. Zousätzlech betreffen 70% vun de bal 70 bekannte lysosomalen Späicherstéierungen den Zentralnervensystem. Dës Stéierunge mat engem eenzege Gen verursaachen eng lysosomal Dysfunktioun, wat zu metabolischer Instabilitéit, Dysreguléierung vum Säugetier-Zilprotein Rapamycin (mTOR, wat normalerweis Entzündungen hemmt), gestéierter Autophagie an Nervenzell-Doud féiert. Verschidde Therapien, déi sech op déi zugronnleeënd pathologesch Mechanismen vun der lysosomaler Späicherkrankheet abzielen, goufen guttgeheescht oder sinn an der Entwécklung, dorënner Enzymersatztherapie, Substratreduktiounstherapie, molekular Chaperontherapie, Gentherapie, Geneditéierung an neuroprotektiv Therapie.
D'Niemann-Pick-Krankheet Typ C ass eng lysosomal Späicherstéierung vum Cholesterintransport, déi duerch biallel Mutatiounen am NPC1 (95%) oder am NPC2 (5%) verursaacht gëtt. D'Symptomer vum Typ C vun der Niemann-Pick-Krankheet enthalen e schnelle, fatale neurologeschen Réckgang am Kandheetsalter, während déi spéit Forme vum Ufank am Juvenil, am Juvenil an am Erwuessenenalter Splenomegalie, supranuklear Bléckparalyse a klenghirn Ataxie, Dysartikulatioun a progressiv Demenz enthalen.
An dëser Ausgab vun der Zäitschrëft presentéieren de Bremova-Ertl et al. d'Resultater vun enger duebelblinder, Placebo-kontrolléierter Crossover-Studie. D'Studie huet e potenziellen neuroprotektiven Agent, den Aminosäureanalogon N-Acetyl-L-Leucin (NALL), benotzt fir d'Niemann-Pick-Krankheet Typ C ze behandelen. Si hunn 60 symptomatesch Jugendlecher an Erwuessener Patienten rekrutéiert an d'Resultater hunn eng bedeitend Verbesserung vum Gesamtscore (primären Endpunkt) vun der Ataxia Assessment and Rating Scale gewisen.
Déi klinesch Studien iwwer N-Acetyl-DL-Leucin (Tanganil), e racemescht Medikament vun NALL an n-Acetyl-D-Leucin, schéngen haaptsächlech vun Erfahrung ze baséieren: de Wierkungsmechanismus ass net kloer gekläert. N-Acetyl-dl-Leucin ass zënter den 1950er Joren fir d'Behandlung vun akutem Schwindel guttgeheescht; Déiermodeller suggeréieren, datt d'Medikament funktionéiert andeems et d'Iwwerpolariséierung an d'Depolariséierung vun de mediale vestibuläre Neuronen nei ausbalancéiert. Duerno hunn de Strupp et al. d'Resultater vun enger Kuerzzäitstudie publizéiert, an där si Verbesserunge vun de Symptomer bei 13 Patienten mat degenerativer zerebellarer Ataxie vu verschiddenen Etiologien observéiert hunn, Erkenntnisser, déi d'Interesse fir d'Medikament nei ze kucken, nei ugewackelt hunn.
De Mechanismus, duerch deen n-Acetyl-DL-Leucin d'Nervenfunktioun verbessert, ass nach net kloer, awer d'Resultater an zwéi Mausmodeller, ee vun der Niemann-Pick-Krankheet Typ C an deen aneren vun der GM2-Gangliosid-Späicherstéierung Variant O (Sandhoff-Krankheet), enger anerer neurodegenerativer lysosomaler Krankheet, hunn d'Opmierksamkeet dorop geriicht, sech op NALL ze konzentréieren. Speziell huet sech d'Iwwerliewe vun Npc1-/- Mais, déi mat n-Acetyl-DL-Leucin oder NALL (L-Enantiomeren) behandelt goufen, verbessert, während d'Iwwerliewe vun de Mais, déi mat n-Acetyl-D-Leucin (D-Enantiomeren) behandelt goufen, dat net de Fall war, wat drop hiweist, datt NALL déi aktiv Form vum Medikament ass. An enger ähnlecher Studie vun der GM2-Gangliosid-Späicherstéierung Variant O (Hexb-/-) huet n-Acetyl-DL-Leucin zu enger moderater, awer bedeitender Verlängerung vun der Liewensdauer bei Mais gefouert.
Fir de Wierkungsmechanismus vun n-Acetyl-DL-Leucin z'ënnersichen, hunn d'Fuerscher de metabolesche Wee vu Leucin ënnersicht andeems se Metabolitten am klenghirnen Tissu vun den mutanten Déieren gemooss hunn. An engem Variant O-Modell vun der GM2-Gangliosid-Späicherstéierung normaliséiert n-Acetyl-DL-Leucin de Glukos- a Glutamatmetabolismus, erhéicht d'Autophagie an erhéicht d'Niveaue vun der Superoxiddismutase (en aktiven Sauerstofffänger). Am C-Modell vun der Niemann-Pick-Krankheet goufen Ännerungen am Glukos- an Antioxidantmetabolismus a Verbesserungen am mitochondriale Energiemetabolismus observéiert. Obwuel L-Leucin en potenten mTOR-Aktivator ass, gouf et keng Ännerung am Niveau oder der Phosphoryléierung vun mTOR no der Behandlung mat n-Acetyl-DL-Leucin oder senge Enantiomeren an deenen zwou Mausmodeller.
Den neuroprotektiven Effekt vun NALL gouf an engem Mausmodell vun enger duerch Kortikalimpingement induzéierter Gehirverletzung observéiert. Dës Effekter enthalen d'Senkung vun neuroinflammatoresche Markéierer, d'Reduktioun vum kortikalen Zelltod an d'Verbesserung vum Autophagieflux. No der NALL-Behandlung goufen déi motoresch a kognitiv Funktioune vun de blesséierte Mais restauréiert an d'Läsiounsgréisst gouf reduzéiert.
Déi entzündlech Reaktioun vum Zentralnervensystem ass dat Kennzeechen vun de meeschte neurodegenerativen lysosomalen Speicherkrankungen. Wann d'Neuroinflammatioun mat der NALL-Behandlung reduzéiert ka ginn, kënnen d'klinesch Symptomer vu ville, wann net allen, neurodegenerativen lysosomalen Speicherkrankungen verbessert ginn. Wéi dës Studie weist, gëtt erwaart, datt NALL och Synergien mat anere Therapien fir lysosomal Speicherkrankungen huet.
Vill lysosomal Späicherstéierunge sinn och mat zerebellarer Ataxie a Verbindung bruecht. Laut enger internationaler Studie mat Kanner an Erwuessener mat GM2-Gangliosid-Späicherstéierungen (Tay-Sachs-Krankheet a Sandhoff-Krankheet) gouf d'Ataxie reduzéiert an d'Feinmotorikkoordinatioun no der NALL-Behandlung verbessert. Wéi och ëmmer, eng grouss, multizentresch, duebelblann, randomiséiert, Placebo-kontrolléiert Studie huet gewisen, datt n-Acetyl-DL-Leucin net klinesch effektiv bei Patienten mat gemëschter (ierflecher, net-ierflecher an onerklärlecher) zerebellarer Ataxie war. Dëst Resultat léisst dovun ausgoen, datt d'Effizienz nëmmen a Studien mat Patienten mat ierflecher zerebellarer Ataxie observéiert ka ginn an déi associéiert Wierkungsmechanismen analyséiert goufen. Zousätzlech, well NALL d'Neuroinflammatioun reduzéiert, wat zu traumatesche Gehirverletzungen féiere kann, kënnen Studien mat NALL fir d'Behandlung vun traumatesche Gehirverletzungen a Betruecht gezunn ginn.
Zäitpunkt vun der Verëffentlechung: 02. Mäerz 2024