Gemëscht Hyperlipidämie ass charakteriséiert duerch erhéicht Plasmaniveauen vu Lipoproteinen mat niddreger Dicht (LDL) a Lipoproteinen, déi vill Triglyceriden enthalen, wat zu engem erhéichte Risiko fir atherosklerotisch Häerzkrankheeten bei dëser Patientepopulatioun féiert.
ANGPTL3 hemmt Lipoprotein-Lipase an Endosepiase, souwéi d'Lieweropnahm vun triglyceridräiche Lipoproteinen. Träger vun der inaktivéierter ANGPTL3-Variant haten méi niddreg Triglyceriden, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin (High-Density Lipoprotein) an Net-HDL-Cholesterin, souwéi e méi niddrege Risiko fir atherosklerotisch Häerzkrankheeten. Zodasiran ass e Medikament mat enger klenger interferéierender RNA (RNAi), dat sech op d'ANGPTL3-Expressioun an der Liewer abzielt.
Gemëschte Hyperlipidämie bezitt sech op erhéicht Niveauen vu Lipoprotein-Cholesterin mat gerénger Dicht (LDL-C) a Lipoproteine mat héijem Triglyceridgehalt. Lipoproteine mat héijem Triglyceridgehalt (inklusiv Chylomikrone, Lipoproteine mat ganz niddreger Dicht (VLDL) a Reschtcholesterin) spille eng wichteg Roll bei der Entwécklung vun atherosklerotescher Krankheet. Et gëtt keng effektiv Behandlung fir gemëschte Hyperlipidämie.
Bates sinn bekannt dofir, d'Triglycerid (TG) Niveauen ze senken, awer d'Reduktioun ass limitéiert. Gläichzäiteg hunn TG-senkend Medikamenter, dorënner Bates (wéi Eicosapentaensigsäure, etc.), keen signifikanten Effekt op de Risiko vun atherosklerotescher Krankheet, déi duerch erhéicht Reschtcholesterolniveauen verursaacht gëtt. Zousätzlech hunn fréier Studien u Patienten, déi scho Statine huelen, gewisen, datt kombinéiert TG-senkend Medikamenter de Risiko vu kardiovaskuläre Komplikatiounen net reduzéieren. Dës Faktoren maachen d'Behandlung vun enger gemëschter Hyperlipidämie ganz schwéier.
ANGPTL3 (Angiopoietin-ähnlecht Protein 3) reguléiert de Lipid- a Lipoprotein-Metabolismus, dorënner TG a Lipoprotein-Cholesterin mat net héijer Dicht (HDL-C), andeems et d'Opnam vu Lipoprotein-Lipase, Endosepiase an LDL-Rezeptor-ofhängeger hepatescher Lipoprotein reversibel hemmt. Et gouf festgestallt, datt d'ANGPTL3-Inaktivéierungsvariant zu enger erhéichter Lipoprotein-Lipase- an Endosepiase-Aktivitéit féiert, wat dann an de meeschte Fäll zu niddrege Lipoprotein-Niveauen am Plasma féiert. Dozou gehéieren triglyceridräich Lipoproteine (z.B. Chylomikrone, Reschtcholesterin, VLDL, Lipoprotein mat mëttlerer Dicht [IDL]), LDL, Lipoprotein mat héijer Dicht (HDL), Lipoprotein (a) an hir Cholesterinkomponenten. Heterozygot Leit, déi dës Variant droen, hunn e reduzéierte Risiko vun enger atherosklerotescher Krankheet ëm ongeféier 40%, an et gouf kee negativen klineschen Phänotyp fonnt. ANGPTL3 gëtt an der Liewer expriméiert, a Gen-Stëllmëtteltherapien, déi op seng mRNA abzielen, bekannt als kleng interferéierend RNA (siRNA) Medikamenter, sinn eng villverspriechend Hybridbehandlung fir Hyperlipidämie.
Den 12. September 2024 huet den New England Journal of Medicine (NEJM) eng ARCHES 2-Studie publizéiert, déi bestätegt, datt d'siRNA-Medikament Zodasiran d'TG-Niveaue bei Patienten mat gemëschter Hyperlipidämie signifikant reduzéiert huet [1]. ARCHES-2 ass eng duebelblann, Placebo-kontrolléiert, Dosis-Beräich-Exploratiounsphase 2b-Studie. Insgesamt goufen 204 Patienten mat gemëschter Hyperlipidämie (nüchtern TG-Niveaue 150-499 mg/dL, LDL-C-Niveaue ³70 mg/dL oder Net-HDL-C-Niveaue ³100 mg/dL) ageschriwwen. Si goufen an eng Zodasiran 50 mg Grupp, eng 100 mg Grupp, eng 200 mg Grupp an eng Placebo-Kontrollgrupp opgedeelt. D'Patienten kruten subkutan Injektiounen an der 1. an 12. Woch a kruten eng Follow-up-Prophylaxe bis zur 36. Woch.
Den primären Endpunkt war déi prozentual Ännerung vun den TG vum Ausgangspunkt bis zur 24. Woch. D'Studie huet festgestallt, datt d'TG-Niveauen an der Zodasiran-Grupp bis zur 24. Woch dosisofhängeg signifikant reduzéiert waren (d'TG-Niveauen an all Dosisgrupp waren ëm 51, 57 respektiv 63 Prozentpunkte reduzéiert am Verglach mat deenen an der Placebo-Grupp) (P<0,001 fir all Vergläicher). D'ANGPTL3 ass och ëm 54 Prozentpunkte, 70 Prozentpunkte respektiv 74 Prozentpunkte gefall. D'Niveauen ouni HDL-C sinn ëm 29 Prozentpunkte, 29 Prozentpunkte respektiv 36 Prozentpunkte gefall, d'Apolipoprotein-B-Niveauen ëm 19 Prozentpunkte, 15 Prozentpunkte respektiv 22 Prozentpunkte gefall, an d'LDL-C-Niveauen ëm 16 Prozentpunkte, 14 Prozentpunkte respektiv 20 Prozentpunkte gefall, an dës Resultater hunn sech bis zur 36. Woch ugehalen. An der 24. Woch huet Zodasiran...
Bei 88% vun de Patienten an der 200 mg Grupp war den TG um Nuchtern op den normale Beräich gefall.
Rout Pfeile um Dag 1 an 12 weisen d'Administratioun vu Zodasiran oder Placebo un.
Nüchtern-TG-Wäerter sinn an der 24. Woch op normal gefall (150
mg/dL oder manner)
All Pilier representéiert ee Patient.
D'Studie huet och festgestallt, datt Zotasiran an allen Dosisgruppen sécher war, mat nëmmen 2 Patienten, déi d'Studie wéinst Niewewierkungen ofgebrach hunn (1 an der Placebo-Grupp an 1 an der 100 mg Zotasiran-Grupp). All eescht Niewewierkungen an der Zotasiran-Grupp sinn um Enn vun der Studie geheelt, an et gouf een Doudesfall an der Placebo-Grupp. Déi eenzeg Niewewierkung, déi zur Suerg gefouert huet, war eng Erhéijung vum HBA1c an der 200 mg Zotasiran-Grupp am Verglach zum Placebo (duerchschnëttlech Ännerung vum Ausgangswäert bis zur 24. Woch [±SD], 0,38±0,66% vs. -0,03±0,88% bei Patienten mat virbestehendem Diabetis). Bei Patienten ouni Diabetis waren d'Zuel vun de Patienten 0,12±0,19% vs. -0,03±0,19%).
Besonnesch bal all Patienten an der Studie (96%) goufen mat Statine behandelt (37% dovun héichdosis Statine), 1% goufen mat engem Proprotein-konvertéierenden Enzym-Subtilysin-9-Inhibitor (PCSK9i) behandelt, an 21% goufen mat Fibraten behandelt. Dofir huet d'Zousätzlech vun Zodasiran op Basis vum aktuellen konventionelle Behandlungsschema ëmmer nach bedeitend lipidsenkend Effekter erreecht, wat en neit Schema fir d'Behandlung vun der gemëschter Hyperlipidämie an der Zukunft ubitt.
An der 24. Woch huet déi maximal Dosis vun 200 mg Zotasiran an der Studie de Reschtcholesterolniveau ëm 34,4 mg/dl am Verglach zum Placebo reduzéiert. Baséierend op den aktuellen Modeller gëtt erwaart, datt dës Reduktioun déi grouss kardiologesch Nebenwirkungen ëm 20 Prozent reduzéiert. Zodasiran huet de Potenzial, als Monotherapie fir all Lipoproteinkomponenten agesat ze ginn, fir de Risiko vu kardiovaskuläre Komplikatiounen bei Patienten ze reduzéieren. Weider Fuerschung ass dofir néideg, fir de Potenzial vun dësem Medikament fir d'Reduktioun vum Risiko vun atherosklerotescher Krankheet ze bestëmmen.
Déi Phase 2b, duebelblann, randomiséiert, Placebo-kontrolléiert MUIR-Studie, déi gläichzäiteg am NEJM publizéiert gouf, huet en anert siRNA-Medikament, Plozasiran, benotzt fir gemëschte Hyperlipidämie ze behandelen [2]. Plozasiran ass entwéckelt fir d'Expressioun vun APOC3, dem Gen dat Apolipoprotein C3 (APOC3), e Reguléierer vum TG-Metabolismus, an der Liewer ze reduzéieren, wouduerch den TG- a Reschtcholesterolniveau reduzéiert gëtt. D'Reduktiounen vun den TG- a Reschtcholesterolniveauen, déi an der Studie observéiert goufen, waren ähnlech wéi déi an der ARCHES-2-Studie. Dofir gëtt spekuléiert, datt bei Patienten mat gemëschter Hyperlipidämie déi zwee Medikamenter ähnlech Effekter bei der Reduktioun vum Niveau vun triglyceridräichem Lipoprotein a Reschtcholesterol hunn.
D'Resultater vun den zwou siRNA-Studien weisen, datt dëst eng ganz villverspriechend Klass vu Medikamenter ass, déi nei Méiglechkeeten fir d'Behandlung vun enger gemëschter Hyperlipidämie mat sech bréngt a kardiovaskulär Resultater bei Patienten verbessere wäert.
Zäitpunkt vun der Verëffentlechung: 15. September 2024