Neiegkeeten

D'Alzheimer Krankheet, dat heefegst Fall bei eelere Leit, huet déi meescht Leit geplot.

Eng vun den Erausfuerderungen an der Behandlung vun der Alzheimer-Krankheet ass, datt d'Liwwerung vun therapeutesche Medikamenter un d'Gehirgewebe duerch d'Blutt-Hirn-Barrière limitéiert ass. D'Studie huet festgestallt, datt MRI-guidéiert fokusséiert Ultraschall mat gerénger Intensitéit d'Blutt-Hirn-Barrière reversibel bei Patienten mat Alzheimer oder aneren neurologeschen Stéierungen, dorënner Parkinson, Gehirtumoren an amyotropher Lateralsklerose, opmaache kann.

Eng rezent kleng Proof-of-Concept-Studie um Rockefeller Institute for Neuroscience vun der West Virginia University huet gewisen, datt Patienten mat Alzheimer, déi eng Aducanumab-Infusioun a Kombinatioun mat fokusséiertem Ultraschall kruten, d'Blutt-Hirn-Barrière temporär opgemaach hunn, d'Belaaschtung vum Amyloid-Beta-(Aβ)-Gehir op der Studiesäit däitlech reduzéiert hunn. D'Fuerschung kéint nei Dieren fir Behandlungen vu Gehirerkrankungen opmaachen.

D'Blutt-Hirn-Barrière schützt d'Gehir viru schiedleche Substanzen a léisst gläichzäiteg essentiell Nährstoffer duerch d'Gehir kommen. Mä d'Blutt-Hirn-Barrière verhënnert och d'Liwwerung vun therapeutesche Medikamenter an d'Gehir, eng Erausfuerderung, déi besonnesch akut ass bei der Behandlung vun der Alzheimer Krankheet. Mat dem Alter vun der Welt klëmmt d'Zuel vun de Leit mat Alzheimer Krankheet Joer fir Joer, an d'Behandlungsoptioune si limitéiert, wat eng grouss Belaaschtung fir d'Gesondheetswiesen duerstellt. Aducanumab ass en Amyloid Beta (Aβ)-bindende monoklonalen Antikörper, deen vun der US Food and Drug Administration (FDA) fir d'Behandlung vun der Alzheimer Krankheet guttgeheescht gouf, mä seng Penetratioun vun der Blutt-Hirn-Barrière ass limitéiert.

Fokuséiert Ultraschall produzéiert mechanesch Wellen, déi Schwéngungen tëscht Kompressioun a Verdënnung ausléisen. Wann se an d'Blutt injizéiert a dem Ultraschallfeld ausgesat sinn, kompriméieren a dehnen sech d'Blasen méi staark wéi dat ëmleiend Gewief a Blutt. Dës Schwéngunge kreéieren e mechanesche Stress op der Bluttgefässwand, wouduerch déi enk Verbindungen tëscht Endothelzellen sech dehnen an opmaachen (Figur hei ënnendrënner). Als Resultat gëtt d'Integritéit vun der Blutt-Gehir-Schrank kompromittéiert, wouduerch Molekülle sech an d'Gehir diffundéiere kënnen. D'Blutt-Gehir-Schrank heelt sech a ronn sechs Stonnen eleng.

D'Figur weist den Effekt vun direktionalem Ultraschall op d'Kapillarwänn, wa Mikrometergrouss Blosen a Bluttgefässer präsent sinn. Wéinst der héijer Kompressibilitéit vum Gas zéien sech d'Blosen zesummen an dehnen sech méi aus wéi dat ëmleiend Gewief, wat zu engem mechanesche Stress op den Endothelzellen féiert. Dëse Prozess féiert dozou, datt sech enk Verbindungen opmaachen a kann och dozou féieren, datt Astrozytenendungen vun der Bluttgefässwand falen, wat d'Integritéit vun der Blutt-Hirn-Barrière kompromittéiert an d'Antikörperdiffusioun fördert. Zousätzlech hunn Endothelzellen, déi fokusséiertem Ultraschall ausgesat waren, hir aktiv vakuolar Transportaktivitéit verbessert an d'Effluxpompelfunktioun ënnerdréckt, wouduerch d'Clearance vun Antikörper am Gehir reduzéiert gouf. Figur B weist den Behandlungsplang, deen Computertomographie (CT) a Magnéitresonanztomographie (MRT) enthält, fir den Ultraschallbehandlungsplang z'entwéckelen, 18F-Flubitaban Positronenemissiounstomographie (PET) um Ufank, Antikörperinfusioun virun der fokusséierter Ultraschallbehandlung a Mikrovesikulärinfusioun während der Behandlung, an akustesch Iwwerwaachung vun de Mikrovesikulärstreuungs-Ultraschallsignaler, déi fir d'Kontroll vun der Behandlung benotzt ginn, enthält. D'Biller, déi no der fokusséierter Ultraschallbehandlung opgeholl goufen, hunn T1-gewichtete kontrastverstäerkt MRI abegraff, déi gewisen huet, datt d'Blutt-Hirn-Barrière an der ultraschallbehandelter Regioun op war. Biller vum selwechte Beräich no 24 bis 48 Stonne fokusséierter Ultraschallbehandlung hunn eng komplett Heelung vun der Blutt-Hirn-Barrière gewisen. En 18F-Flubitaban PET-Scan während dem Follow-up bei engem vun de Patienten 26 Wochen méi spéit huet reduzéiert Aβ-Niveauen am Gehir no der Behandlung gewisen. Figur C weist den MRI-guidéierte fokusséierte Ultraschall-Setup während der Behandlung. Den hemisphäresche Transducer-Helm enthält méi wéi 1.000 Ultraschallquellen, déi mat Echtzäit-Guide vun der MRI zu engem eenzege Brennpunkt am Gehir konvergéieren.

Am Joer 2001 gouf fir d'éischt an Déierstudien gewisen, datt fokusséiert Ultraschall d'Ouverture vun der Blutt-Hirn-Schrank induzéiert, an duerno präklinesch Studien hunn gewisen, datt fokusséiert Ultraschall d'Medikamentenliwwerung an d'Effizienz verbessere kann. Zënterhier gouf festgestallt, datt fokusséiert Ultraschall d'Blutt-Hirn-Schrank bei Patienten mat Alzheimer, déi keng Medikamenter kréien, sécher opmaache kann, an och Antikörper géint Broschtkriibs-Gehirmetastasen liwwere kann.

Prozess vun der Liwwerung vu Mikroblosen

Mikroblosen sinn e Kontrastmëttel fir Ultraschall, dat normalerweis benotzt gëtt fir de Bluttfluss a Bluttgefässer an der Ultraschalldiagnos ze observéieren. Wärend der Ultraschalltherapie gouf eng mat Phospholipiden beschichtete net-pyrogen Blosesuspension vun Octafluoropropan intravenös injizéiert (Figur 1B). Mikroblosen si staark polydispers, mat Duerchmiesser vu manner wéi 1 μm bis méi wéi 10 μm. Octafluoropropan ass e stabilt Gas, dat net metaboliséiert gëtt a kann duerch d'Lunge ausgeschloss ginn. D'Lipidschuel, déi d'Blosen ëmschléisst a stabiliséiert, besteet aus dräi natierleche mënschleche Lipiden, déi op eng ähnlech Aart a Weis wéi endogen Phospholipiden metaboliséiert ginn.

Generatioun vu fokusséiertem Ultraschall

Fokuséierten Ultraschall gëtt vun engem hemisphäresche Transducerhelm generéiert, deen de Kapp vum Patient ëmgëtt (Figur 1C). Den Helm ass mat 1024 onofhängeg kontrolléierten Ultraschallquellen ausgestatt, déi natierlech an der Mëtt vun der Hemisphär fokusséiert sinn. Dës Ultraschallquelle gi vun sinusfërmegen Radiofrequenzspannungen ugedriwwen an emittéieren Ultraschallwellen, déi duerch Magnéitresonanztomographie geleet ginn. De Patient dréit en Helm an entgast Waasser zirkuléiert ronderëm de Kapp fir d'Ultraschalltransmissioun ze erliichteren. Den Ultraschall reest duerch d'Haut an de Schädel bis zum Gehirzil.

Ännerungen an der Schädeldicke an -dicht beaflossen d'Ultraschallausbreedung, wat zu enger liicht anerer Zäit féiert, fir datt den Ultraschall d'Läsioun erreecht. Dës Verzerrung kann korrigéiert ginn, andeems héichopléisend Computertomographie-Donnéeë gesammelt ginn, fir Informatiounen iwwer d'Form, d'Dicke an d'Dicht vum Schädel ze kréien. E Computersimulatiounsmodell kann déi kompenséiert Phasenverschiebung vun all Undriffssignal berechnen, fir de schaarfe Fokus erëm hierzestellen. Duerch d'Kontroll vun der Phas vum HF-Signal kann den Ultraschall elektronesch fokusséiert a positionéiert ginn, fir grouss Quantitéiten u Gewief ofzedecken, ouni d'Ultraschallquellmatrix ze beweegen. D'Positioun vum Zilgewebe gëtt duerch Magnéitresonanztomographie vum Kapp beim Droen vun engem Helm bestëmmt. Den Zilvolumen gëtt mat engem dräidimensionale Raster vun Ultraschallankerpunkten gefëllt, déi Ultraschallwellen un all Ankerpunkt fir 5-10 ms ausstrahlen, all 3 Sekonnen widderholl. D'Ultraschallleistung gëtt graduell erhéicht, bis dat gewënschte Blasenstreusignal detektéiert gëtt, an dann fir 120 Sekonnen gehalen. Dëse Prozess gëtt op anere Meshes widderholl, bis den Zilvolumen komplett ofgedeckt ass.

D'Ouverture vun der Blutt-Hirn-Schrank erfuerdert datt d'Amplitude vun de Schallwellen e bestëmmte Schwellwäert iwwerschreit. Iwwer deem d'Permeabilitéit vun der Schrank mat zunehmender Drockamplitude eropgeet, bis zu engem Gewebeschued entsteet, deen sech als Erythrozyten-Exosmose, Blutungen, Apoptose an Nekrose manifestéiert, déi all dacks mat engem Blasenkollaps (genannt Inertialkavitation) verbonne sinn. De Schwellwäert hänkt vun der Gréisst vun de Mikroblosen an dem Schuelmaterial of. Duerch d'Detektioun an d'Interpretatioun vun den Ultraschallsignaler, déi vun de Mikroblosen verstreet ginn, kann d'Beliichtung an engem séchere Beräich gehale ginn.

No der Ultraschallbehandlung gouf eng T1-gewichtegt MRI mat Kontrastmëttel benotzt fir ze bestëmmen, ob d'Blutt-Hirn-Barrière op der Zilplaz op war, an T2-gewichtegt Biller goufen benotzt fir ze bestätegen, ob Extravasatioun oder Blutungen opgetrueden ass. Dës Observatioune bidden Orientéierung fir d'Upassung vun anere Behandlungen, wann néideg.

Evaluatioun a Perspektiv vum therapeuteschen Effekt

D'Fuerscher hunn den Effekt vun der Behandlung op d'Aβ-Belaaschtung am Gehir quantifizéiert, andeems si d'18F-Flubitaban-Positronen-Emissiounstomographie virun an no der Behandlung verglach hunn, fir den Ënnerscheed am Aβ-Volumen tëscht der behandelter Regioun an engem ähnleche Beräich op der anerer Säit ze bewäerten. Fréier Fuerschunge vum selwechten Team hunn gewisen, datt d'Fokussioun vum Ultraschall einfach d'Aβ-Niveaue liicht reduzéiere kann. D'Reduktioun, déi an dëser Studie observéiert gouf, war nach méi grouss wéi a fréiere Studien.

An der Zukunft wäert d'Ausbreedung vun der Behandlung op béide Säite vum Gehir entscheedend sinn, fir hir Effizienz bei der Verzögerung vum Krankheetsfortschrëtt ze evaluéieren. Zousätzlech ass méi Fuerschung néideg, fir d'Sécherheet an d'Effizienz op laang Siicht ze bestëmmen, a käschtegënschteg therapeutesch Apparater, déi net op Online-MRI-Leedung ugewisen sinn, musse fir eng méi breet Verfügbarkeet entwéckelt ginn. Trotzdeem hunn d'Resultater Optimismus ausgeléist, datt d'Behandlung an d'Medikamenter, déi Aβ läschen, schlussendlech de Fortschrëtt vun Alzheimer verlangsame kéinten.