Neiegkeeten

D'Aarbecht fir en Impfstoff ze maachen gëtt dacks als ondankbar beschriwwen. An de Wierder vum Bill Foege, ee vun de gréissten Dokteren am ëffentleche Gesondheetswiesen op der Welt: "Keen wäert Iech Merci soen, datt Dir se virun enger Krankheet gerett hutt, vun där se ni woussten, datt se se haten."

Mä Dokteren am ëffentleche Gesondheetswiesen argumentéieren, datt d'Rendement vun der Investitioun extrem héich ass, well Impfungen Doud a Behënnerung verhënneren, besonnesch bei Kanner. Firwat maache mir also keng Impfungen fir méi Krankheeten, déi duerch Impfung verhënnert kënne ginn? De Grond ass, datt Impfungen effektiv a sécher musse sinn, fir datt se bei gesonde Leit kënne benotzt ginn, wat de Prozess vun der Impfungsentwécklung laang a schwéier mécht.

Virun 2020 louch déi duerchschnëttlech Zäit vun der éischter Konzeptioun bis zur Lizenzéierung vun Impfungen 10 bis 15 Joer, mat der kierzter Zäit véier Joer (Mumps-Impfstoff). D'Entwécklung vun engem COVID-19-Impfstoff an 11 Méint ass dofir eng aussergewéinlech Leeschtung, déi duerch Joere vu fundamentaler Fuerschung iwwer nei Impfplattformen, virun allem mRNA, méiglech gemaach gouf. Dorënner sinn d'Kontributioune vum Drew Weissman an der Dr. Katalin Kariko, Empfänger vum Lasker Clinical Medical Research Award 2021, besonnesch wichteg.

De Prinzip hannert Nukleinsäure-Impfstoffe baséiert op dem zentralen Gesetz vu Watson a Crick, datt DNA a mRNA transkribéiert gëtt, an mRNA a Proteinen iwwersat gëtt. Viru bal 30 Joer gouf gewisen, datt d'Aféierung vun DNA oder mRNA an eng Zell oder all liewegen Organismus Proteinen expriméiere géif, déi duerch Nukleinsäuresequenzen bestëmmt goufen. Kuerz duerno gouf de Konzept vum Nukleinsäure-Impfstoff validéiert, nodeems gewisen gouf, datt Proteinen, déi duerch exogen DNA expriméiert ginn, eng schützend Immunantwort ausléisen. Wéi och ëmmer, praktesch Uwendungen vun DNA-Impfstoffe ware limitéiert, ufanks wéinst Sécherheetsbedenken am Zesummenhang mat der Integratioun vun DNA an de mënschleche Genom, a spéider wéinst der Schwieregkeet, eng effizient Liwwerung vun DNA an den Zellkär ze skaléieren.

Am Géigesaz dozou schéngt mRNA, obwuel ufälleg fir Hydrolyse, méi einfach ze manipuléieren ze sinn, well mRNA am Zytoplasma funktionéiert a dofir keng Nukleinsäuren an den Zellkär muss liwweren. Joerzéngte vun Grondfuerschung vum Weissman a Kariko, ufanks an hirem eegene Laboratoire a spéider nodeems se un zwou Biotechnologiefirmen (Moderna a BioNTech) lizenzéiert goufen, hunn dozou gefouert, datt en mRNA-Impfstoff Realitéit gouf. Wat war de Schlëssel zu hirem Erfolleg?

Si hunn e puer Hindernisser iwwerwonnen. mRNA gëtt vun de Mustererkennungsrezeptoren vum angeborenen Immunsystem erkannt (FIG. 1), dorënner Memberen vun der Toll-like Rezeptorfamill (TLR3 an TLR7/8, déi duebelsträngeg respektiv eenzelsträngeg RNA erkennen) a Retinsäure induzéiert de Gen I Protein (RIG-1) Wee, deen dann Entzündungen an Zelltod ausléist (RIG-1 ass e zytoplasmatesche Mustererkennungsrezeptor, erkennt kuerz duebelsträngeg RNA an aktivéiert Typ I Interferon, wouduerch den adaptiven Immunsystem aktivéiert gëtt). Dofir kann d'Injektioun vu mRNA an Déieren e Schock verursaachen, wat drop hiweist, datt d'Quantitéit u mRNA, déi beim Mënsch benotzt ka ginn, limitéiert ka sinn, fir inakzeptabel Niewewierkungen ze vermeiden.

Fir Weeër ze fannen, fir Entzündungen ze reduzéieren, hunn de Weissman an de Kariko probéiert ze verstoen, wéi Mustererkennungsrezeptoren tëscht RNA, deen aus Pathogenen ofgeleet ass, an hirer eegener RNA ënnerscheeden. Si hunn observéiert, datt vill intrazellulär RNAen, wéi zum Beispill räich ribosomal RNAen, staark modifizéiert waren, a spekuléiert, datt dës Modifikatiounen et hiren eegenen RNAen erlaabt hunn, der Immunerkennung z'entkommen.

E wichtegen Duerchbroch koum, wéi de Weissman an de Kariko gewisen hunn, datt d'Modifikatioun vun mRNA mat Pseudouridin amplaz vun Ouridin d'Immunaktivatioun reduzéiert, wärend d'Fäegkeet fir Proteinen ze kodéieren behalen gëtt. Dës Modifikatioun erhéicht d'Proteinproduktioun, bis zu 1.000 Mol méi héich wéi déi vun onmodifizéierter mRNA, well déi modifizéiert mRNA der Erkennung vun der Proteinkinase R entgeet (e Sensor, deen d'RNA erkennt a phosphoryléiert an den Translatiounsinitiatiounsfaktor eIF-2α aktivéiert, wouduerch d'Proteintranslatioun gestoppt gëtt). Mat Pseudouridin modifizéiert mRNA ass d'Grondlag vun de lizenzéierte mRNA-Impfstoffe, déi vu Moderna a Pfizer-Biontech entwéckelt goufen.

Den endgültege Fortschrëtt war et, déi bescht Method ze bestëmmen, fir d'mRNA ouni Hydrolyse ze verpacken an déi bescht Method, fir se an d'Zytoplasma ze liwweren. Verschidde mRNA-Formulatioune goufen a verschiddenen Impfungen géint aner Virussen getest. Am Joer 2017 hunn klinesch Beweiser aus sou Studien gewisen, datt d'Kapselung an d'Liwwerung vu mRNA-Impfungen mat Lipid-Nanopartikelen d'Immunogenizitéit verbessert huet, wärend e verstännege Sécherheetsprofil bäibehale gouf.

Ënnerstëtzend Studien un Déieren hunn gewisen, datt Lipid-Nanopartikelen Antigen-presentéierend Zellen an drainéierende Lymphknäppchen abzielen an d'Äntwert ënnerstëtzen, andeems se d'Aktivéierung vu spezifeschen Aarte vu follikuläre CD4-Helfer-T-Zellen induzéieren. Dës T-Zellen kënnen d'Antikörperproduktioun, d'Zuel vu laangliewege Plasmazellen an de Grad vun der reife B-Zell-Äntwert erhéijen. Déi zwee aktuell lizenzéiert COVID-19 mRNA-Impfstoffer benotzen allebéid Lipid-Nanopartikel-Formuléierungen.

Glécklecherweis goufen dës Fortschrëtter an der Grondfuerschung virun der Pandemie gemaach, sou datt pharmazeutesch Firmen op hirem Erfolleg opbauen konnten. mRNA-Impfstoffer si sécher, effektiv a ginn a Masse produzéiert. Méi wéi 1 Milliard Dosen mRNA-Impfstoff goufen verabreicht, an d'Erhéijung vun der Produktioun op 2-4 Milliarden Dosen an de Joren 2021 an 2022 wäert entscheedend fir de globale Kampf géint COVID-19 sinn. Leider gëtt et bedeitend Ongläichheeten am Zougang zu dësen liewensrettenden Tools, well mRNA-Impfstoffer de Moment haaptsächlech an Héichakommeslänner verabreicht ginn; a bis d'Impfstoffproduktioun hire Maximum erreecht huet, wäert d'Ongläichheet bestoe bleiwen.

Méi allgemeng versprécht mRNA en neien Ufank am Beräich vun der Vakzinologie, andeems et eis d'Méiglechkeet gëtt, aner infektiéis Krankheeten ze vermeiden, wéi zum Beispill d'Verbesserung vu Grippimpfstoffe an d'Entwécklung vu Vakzinen fir Krankheeten wéi Malaria, HIV an Tuberkulos, déi eng grouss Zuel vu Patienten ëmbréngen a mat konventionelle Methoden relativ ineffektiv sinn. Krankheeten wéi Kriibs, déi virdru wéinst der gerénger Wahrscheinlechkeet vun der Impfstoffentwécklung an dem Besoin fir personaliséiert Impfstoffe schwéier ze bekämpfen ugesi goufen, kënnen elo fir d'Entwécklung vun Impfstoffe berécksiichtegt ginn. mRNA ass net nëmmen ëm Impfstoffe. Déi Milliarde Dosen mRNA, déi mir bis elo a Patienten injizéiert hunn, hunn hir Sécherheet bewisen a sou de Wee fir aner RNA-Therapien eben, wéi Proteinersatz, RNA-Interferenz a CRISPR-Cas (regular clusters of interspaced short palindromic repeats and associated Cas Endonucrenases) Genediting. D'RNA-Revolutioun hat just ugefaangen.

D'wëssenschaftlech Leeschtungen vun der Weissman a Kariko hunn Millioune Liewe gerett, an d'Carrière vun der Kariko ass bewegend, net well se eenzegaarteg ass, mä well se universell ass. Als einfach Biergerin aus engem osteuropäesche Land ass si an d'USA immigréiert fir hir wëssenschaftlech Dreem ze verfollegen, nëmme fir mam US-amerikanesche Tenure-System, Jore vu prekärer Fuerschungsfinanzéierung an enger Degradatioun ze kämpfen. Si huet souguer zougestëmmt, eng Pai-Kürzung ze huelen, fir de Laboratoire lafen ze halen an hir Fuerschung weiderzeféieren. D'wëssenschaftlech Rees vun der Kariko war eng schwiereg, eng, mat där vill Fraen, Immigranten a Minoritéiten, déi an der akademescher Welt schaffen, vertraut sinn. Wann Dir jeemools d'Gléck hat, d'Dr. Kariko kennenzeléieren, verkierpert si d'Bedeitung vun der Demut; Et kéinten d'Nout aus hirer Vergaangenheet sinn, déi si um Buedem halen.

Déi haart Aarbecht an déi grouss Leeschtungen vum Weissman a Kariko representéieren all Aspekt vum wëssenschaftleche Prozess. Keng Schrëtt, keng Meilen. Hir Aarbecht ass laang an haart a verlaangt Zähegkeet, Wäisheet a Visioun. Mir däerfen och net vergiessen, datt vill Leit weltwäit nach ëmmer keen Zougang zu Impfungen hunn, awer déi vun eis, déi d'Gléck haten, géint COVID-19 geimpft ze sinn, si dankbar fir déi schützend Virdeeler vun den Impfungen. Gratulatioun un zwee Grondlagewëssenschaftler, deenen hir aussergewéinlech Aarbecht mRNA-Impfungen zu enger Realitéit gemaach huet. Ech schléissen mech villen aneren un, fir hinnen meng onendlech Dankbarkeet auszedrécken.