Neiegkeeten

An der Onkologiefuerschung ersetzen zesummegesate Resultatmoossnamen, wéi zum Beispill d'Progressiounsfräi Iwwerliewe (PFS) an d'Krankheetsfräi Iwwerliewe (DFS), ëmmer méi déi traditionell Endpunkte vum Gesamtiwwerliewe (OS) a si sinn zu enger wichteger Studiebasis fir d'Zouloossung vu Medikamenter vun der US Food and Drug Administration (FDA) an der Europäescher Medikamentenagence (EMA) ginn. Dës Moossname verbesseren d'Effizienz vu klineschen Studien a reduzéieren d'Käschten, andeems se verschidde Evenementer (z.B. Tumorwuesstum, nei Krankheet, Doud, etc.) an een Zäit-bis-Event-Endpunkt kombinéieren, awer si schafen och Problemer.

Ännerungen an den Endpunkten vun Antitumor-klineschen Studien

An den 1970er Joren huet d'FDA eng objektiv Äntwertquote (ORR) benotzt fir Kriibsmedikamenter ze genehmegen. Eréischt an den 1980er Joren hunn den Oncology Drugs Advisory Committee (ODAC) an d'FDA erkannt, datt Verbesserungen am Iwwerliewen, der Liewensqualitéit, der kierperlecher Funktioun an den tumorbezunnen Symptomer net mat den ORR-Korrelatiounen iwwereneestëmmen. An onkologesche klineschen Studien ass OS e bessere klineschen Endpunkt fir den direkten klineschen Notzen ze moossen. Trotzdem bleift ORR e verbreeten alternativen klineschen Endpunkt, wann eng beschleunegt Genehmegung vu Kriibsmedikamenter iwwerluecht gëtt. An Een-Arm-Studien bei Patienten mat refraktäre Tumoren gëtt ORR och speziell als primäre klineschen Endpunkt ugesinn.

Tëscht 1990 an 1999 hunn 30 Prozent vun den FDA-approuvéierte Kriibsstudien OS als primären klineschen Endpunkt benotzt. Wéi d'gezielt Therapien sech weiderentwéckelt hunn, hunn sech och déi primär klinesch Endpunkte geännert, déi fir d'Evaluatioun vun Antikriibsmedikamenter benotzt ginn. Tëscht 2006 an 2011 ass dës Zuel op 14,5 Prozent gefall. Well d'Zuel vun de klineschen Studien mat OS als primären Endpunkt erofgaangen ass, ass d'Benotzung vu zesummegesate Endpunkte wéi PFS an DFS méi heefeg ginn. Finanzéierung an Zäitbeschränkungen dreiwen dës Verännerung un, well OS méi laang Studien a méi Patienten erfuerdert wéi PFS an DFS. Tëscht 2010 an 2020 hunn 42% vun de randomiséierte kontrolléierte Studien (RCTS) an der Onkologie PFS als primären Endpunkt. 67% vun den Antitumormedikamenter, déi vun der FDA tëscht 2008 an 2012 approuvéiert goufen, baséieren op alternativen Endpunkten, vun deenen 31% op PFS oder DFS baséieren. D'FDA erkennt elo déi klinesch Virdeeler vun DFS a PFS un a léisst zou, datt se als primär Endpunkte a Studien benotzt ginn, déi eng regulatoresch Genehmegung kréien. D'FDA huet och ugekënnegt, datt PFS an aner alternativ Endpunkte kënne benotzt ginn, fir d'Zouloossung vu Medikamenter fir eescht oder liewensgeféierlech Krankheeten ze beschleunegen.

Endpunkte wäerten sech net nëmmen entwéckelen, wa nei Therapien entwéckelt ginn, mä och wa sech d'Bildgebungs- a Labortestermethoden verbesseren. Dëst gëtt duerch den Ersatz vun de Kriterien vun der Weltgesondheetsorganisatioun (WHO) duerch d'RECIST-Kriterien fir d'Bewäertung vun der Effizienz bei soliden Tumoren (RECIST) bewisen. Wa Kliniker méi iwwer Tumoren léieren, kéint et an Zukunft bei Patienten, déi fréier als stabil ugesi goufen, datt si Mikrometastasen hunn. An Zukunft kéinten e puer Endpunkte net méi ugewannt ginn, an et kéinten nei Endpunkte optrieden, fir d'Zouloossung vu Medikamenter sécher ze beschleunegen. Den Opstig vun der Immuntherapie huet zum Beispill zu der Entwécklung vun neien Evaluatiounsrichtlinne wéi irRECIST an iRECIST gefouert.

Iwwersiicht iwwer de Komposit-Endpunkt

Zesummegesate Endpunkte gi wäit verbreet a klineschen Etüden, besonnesch an der Onkologie a Kardiologie, benotzt. Zesummegesate Endpunkte verbesseren d'statistesch Kraaft andeems se d'Zuel vun den Evenementer erhéijen, déi erfuerderlech Proufgréisst, d'Nofollegzäit an d'Finanzéierung reduzéieren.
Dee meescht benotzte Komposit-Endpunkt an der Kardiologie sinn déi grouss negativ kardiovaskulär Evenementer (MACE). An der Onkologie ginn PFS an DFS dacks als Stellwäerter fir d'Gesamtüberliewe (OS) benotzt. PFS gëtt als d'Zäit vun der Randomiséierung bis zur Krankheetsprogressioun oder dem Doud definéiert. D'Progressioun vu solide Tumoren gëtt normalerweis no de RECIST 1.1 Richtlinne definéiert, dorënner d'Präsenz vun neie Läsionen an d'Vergréisserung vun den Zilläsiounen. Eventfräi Iwwerliewe (EFS), DFS a Réckfallfräi Iwwerliewe (RFS) sinn och üblech Komposit-Endpunkten. EFS gëtt a Studien iwwer neoadjuvant Therapie benotzt, an DFS gëtt a klineschen Studien iwwer adjuvant Therapie benotzt.

Verschidden Effekter a verschiddenen Therapien op zesummegesate Endpunkten

D'Berichterstattung vun nëmmen zesummegesate Resultater kann och dozou féieren, datt d'Unnahme gemaach gëtt, datt den Behandlungseffekt fir all Komponentevent gëllt, wat net onbedéngt wouer ass. Eng Schlësselviraussetzung bei der Notzung vu zesummegesate Endpunkten ass, datt d'Behandlung d'Komponenten op eng ähnlech Manéier ännert. Wéi och ëmmer, d'Effekter vun der Antitumortherapie op Variablen wéi Primärtumorwuesstum, Metastasen a Mortalitéit ginn heiansdo an déi entgéintgesate Richtung. Zum Beispill kann en héichgëftegt Medikament d'Tumorverbreedung reduzéieren, awer d'Mortalitéit erhéijen. Dëst war de Fall an der BELLINI-Studie mat Patienten mat rezidivéiertem/refraktäre Multiple Myelom, wou d'PFS sech verbessert huet, awer d'OS méi niddreg war wéinst méi héije behandlungsbedingte Infektiounsraten.

Zousätzlech gëtt et präklinesch Donnéeën, déi drop hiweisen, datt d'Benotzung vu Chemotherapie fir den primären Tumor ze schrumpfen d'wäit Verbreedung a verschiddene Fäll beschleunegt, well d'Chemotherapie Stammzellen auswielt, déi méi wahrscheinlech Metastasen ausléisen. D'Richtlinienalitéitshypothes wäert wahrscheinlech net stëmmen, wann et eng grouss Zuel vun Eventer am zesummegesate Endpunkt gëtt, wéi et bei verschiddenen Definitioune vu PFS, EFS an DFS de Fall ass. Zum Beispill benotzen allogen hämatopoetesche Stammzelltransplantatiounsstudien dacks e zesummegesate Endpunkt, deen Doud, Kriibsrezidiv a Graft-versus-Host-Krankheet (GVHD), bekannt als GVHD-fräi RFS (GRFS), enthält. Therapien, déi d'Inzidenz vu GVHD reduzéieren, kënnen d'Rate vum Kriibsrezidiv erhéijen, an ëmgekéiert. An dësem Fall mussen d'GVHD- an d'Réckfallsraten separat analyséiert ginn, fir de Risiko-Notzen-Verhältnis vun der Behandlung korrekt ze moossen.

D'reegelméisseg Berichterstattung vun ënnerschiddlechen Eventraten fir komplex Resultater garantéiert, datt d'Effekter vun der Behandlung op all Komponent an déiselwecht Richtung sinn; All "qualitativ Heterogenitéit" (dh Ënnerscheeder an der Richtungalitéit) féiert zu enger ineffektiver Notzung vu zesummegesate Endpunkten.

D'EMA recommandéiert "individuell Analysen vun den eenzelnen Evenementstypen mat Hëllef vun deskriptiven Zesummefassungstabellen an, wou et néideg ass, eng kompetitiv Risikoanalyse fir den Impakt vun der Behandlung op all Evenement z'ënnersichen". Wéinst der onzureichender statistescher Kraaft vu ville Studien konnten awer keng bedeitend Ënnerscheeder an de Komponentevenementer an de zesummegesate Resultater festgestallt ginn.

Mangel u Transparenz bei der Berichterstattung vu zesummegesate Endpunkt-Evenementer

A Kardiologiestudien ass et üblech, d'Inzidenz vun all Komponentevenement (wéi Schlaganfall, Myokardinfarkt, Hospitaliséierung an Doud) zesumme mam MACE-Komposit-Endpunkt unzeginn. Fir PFS an aner Komposit-Endpunkten an onkologesche klineschen Studien gëllt dëst Kriterium awer net. Eng Analyse vun 10 rezenten Studien, déi a fënnef féierende Onkologie-Zäitschrëften publizéiert goufen, déi PFS als Endpunkt benotzt hunn, huet festgestallt, datt nëmmen dräi (6%) Doudesfäll an Evenementer vu Krankheetsprogressioun gemellt hunn; Nëmmen eng Studie huet tëscht lokaler Progressioun a wäiter Metastase ënnerscheet. Zousätzlech huet eng Studie tëscht lokaler a wäiter Progressioun ënnerscheet, awer net d'Zuel vun den Doudesfäll uginn, ier d'Krankheet fortgeschratt ass.

D'Grënn fir d'Ënnerscheeder an de Berichterstattungsstandarden fir déi zesummegesate Endpunkten an der Kardiologie an der Onkologie sinn net kloer. Eng Méiglechkeet ass, datt zesummegesate Endpunkten wéi PFS an DFS Effizienzindikatoren sinn. MACE staamt aus Sécherheetsresultater a gouf fir d'éischt an der Studie vu Komplikatioune vun der perkutaner Koronarinterventioun benotzt. Reguléierungsagenturen hunn héich Standarden fir d'Berichterstattung vu Sécherheetsresultater, dofir gëtt et eng detailléiert Dokumentatioun vun den negativen Evenementer a klineschen Studien néideg. Wéi MACE wäit verbreet als Endpunkt vun der Effizienz benotzt gouf, kéint et üblech Praxis ginn sinn, Quantitéiten vun all Evenement unzeginn. En anere Grond fir déi ënnerschiddlech Berichterstattungsstandarden ass, datt PFS als eng Sammlung vun ähnlechen Evenementer ugesi gëtt, während MACE als eng Sammlung vun ënnerschiddlechen Evenementer ugesi gëtt (z. B. Schlaganfall vs. Myokardinfarkt). Wéi och ëmmer, primär Tumorwuesstum a wäit Metastasen ënnerscheede sech däitlech, besonnesch wat de klineschen Impakt ugeet. All dës Erklärungen si spekulativ, awer offensichtlech rechtfäerdegt keng dovun en onkomplette Bericht. Fir Onkologiestudien, déi zesummegesate Endpunkten benotzen, besonnesch wann de zesummegesate Endpunkt den primären Endpunkt ass oder fir Reguléierungszwecker benotzt gëtt, a wann de zesummegesate Endpunkt als sekundären Endpunkt präsent ass, muss eng transparent Berichterstattung vu Komponentevenementer d'Norm ginn.